Väitös

Väitöstutkimus tunnisti akuutissa leukemiassa poikkeavasti ilmeneviä geenejä

Leukemian kehittyminen on usein seurausta verisolujen kypsymistä säätelevien geenien poikkeavasta toiminnasta. Näitä poikkeavasti ilmeneviä geenejä voidaan käyttää leukemiassa ennusteellisena markkerina tai täsmälääkehoidon kohteina. Filosofian maisteri Toni Grönroosin väitöstutkimuksessa tunnistettiin akuutissa leukemiassa poikkeavasti ilmeneviä geenejä sekä yksi uusi mahdollinen täsmälääkehoidon kohde.

Leukemia kehittyy verisoluja muodostavassa kudoksessa ja sitä tavataan kaiken ikäisillä potilailla. Akuutti lymfaattinen leukemia (ALL) on yleisempi lapsipotilailla ja sen tyypillinen esiintymispiikki ilmenee 2-5 vuoden iässä. Vaikka ALL-potilaiden selviytymisaste on parantunut huomattavasti viime vuosikymmeninä, joutuvat potilaat käymään läpi pitkän hoidon. Lisäksi osalla leukemiatyypeistä on edelleen heikompi ennuste, erityisesti taudin uusiutuessa.  Lasten ALL:ssa taudin uusiutuminen onkin yleisin syy hoidon epäonnistumiselle. Nämä syyt yhdessä luovat edelleen jatkuvan tarpeen kehittää parempia ja tehokkaampia hoitomuotoja.

Geenien ilmentymisen säätely ja soluviestintä ovat merkittävässä roolissa solujen erilaistumisessa sekä niiden elin- ja kasvukyvyssä. Leukemian kehittymiseen johtavia muutoksia voi tapahtua esimerkiksi verisolujen kypsymistä säätelevissä geeneissä aiheuttaen häiriöitä normaalien luuytimen varhaisvaiheen solujen toiminnassa.

Grönroos tutki väitöskirjassaan leukemian ja verenmuodostuksen geenien ilmentymisen säätelytekijöitä sekä poikkeavia muutoksia soluviestinnän säätelyproteiineissa. Lisäksi tutkimuksessa kartoitettiin leukemian hoitoon uusia täsmälääkkeitä sekä lääkehoitojen kohteita. Aineistona käytettiin hematologisia tietokantoja, potilasnäytteitä sekä soluviljelymalleja. Koe-eläimenä verisolujen muodostumisen tutkimisessa käytettiin seeprakalaa (Danio rerio).

Väitöstutkimuksessa tunnistettiin leukemioissa sekä niiden alityypeissä vahvasti ilmeneviä geenejä, joista jatkotarkasteluun valikoituivat PTP4A3- ja SOX11-geenit. Eräälle leukemia-alityypille (ETV6-RUNX1 -leukemia) spesifisen fuusioproteiinin todettiin säätelevän PTP4A3- geenin ilmentymistä, mutta tämän entsyymin toiminnan estämisellä ei kuitenkaan havaittu olevan merkittävää vaikutusta leukemiasolujen kasvuun. SOX11-geenin vahva ilmentyminen oli yhteydessä parempaan kliiniseen ennusteeseen ja tulokset viittaavat siihen, että SOX11-proteiinia voitaisiin tulevaisuudessa hyödyntää hyväennusteisen potilasryhmän tunnistamisessa.

Laajassa bioinformaattisessa lääkeaineseulonnassa nousi esiin uusi potentiaalinen lääkehoidon kohde akuutissa T-soluleukemiassa, sillä toisen tyyppisessä leukemiahoidoissa käytössä olevalle tyrosiinikinaasientsyymin inhibiittorille, dasatinibille, löytyi T-soluleukemiassa vahvasti ilmentyvä kohdeproteiini, Lck.

Väitöstutkimuksessa perehdyttiin myös verisolujen kehittymiseen seeprakalassa, josta tunnistettiin seeprakalan punasolujen muodostukseen ja sydämen kehitykseen osallistuva SAP30L-proteiini.

Toni Grönroos on kotoisin Luvialta. Hän valmistui Jyväskylän yliopistosta filosofian maisteriksi vuonna 2012 ja hän työskentelee tällä hetkellä tutkijana Tampereen yliopistossa.

Filosofian maisteri Toni Grönroosin lastentautiopin/molekyylibiologian alaan kuuluva väitöskirja Transcriptional regulation and cell signaling in acute lymphoblastic leukemia and hematopoiesis tarkastetaan julkisesti Tampereen yliopiston lääketieteen ja terveysteknologian tiedekunnassa perjantaina 14.6.2019 klo 12 alkaen. Paikkana on Arvo-rakennuksen Jarmo Visakorpi -sali, Arvo Ylpön katu 34. Vastaväittäjänä toimii dosentti Matti Korhonen Helsingin yliopistosta. Kustoksena on dosentti Olli Lohi Tampereen yliopiston lääketieteen ja terveysteknologian tiedekunnasta. Väitöstilaisuus on suomenkielinen.

Väitöskirjaan voi tutustua osoitteessa http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-03-1118-6

TAMPEREEN YLIOPISTON TIEDOTE 10.6.2019

Kuva: Jukka Lehtiniemi