Väitös

Uudelleen ohjelmoidut kantasolut voivat ohjata perinnöllisten sydänsairauksien diagnostiikkaa ja hoitoa perinteisten menetelmien rinnalla

Viime vuosikymmeninä geenitutkimusten kehittymisen myötä on molekyyligenetiikan avulla kyetty selventämään vakavien nuorellakin iällä henkeä uhkaavien sydänsairauksien diagnostiikkaa, optimoimaan hoitoja sekä arvioimaan sairastuneen lähisukulaisten sairastumisriskiä ja sydänseurantatarvetta. Lisäksi kantasolutekniikoiden kehittyminen helpottaa geneettisten sairauksien tutkimista solutasolla.

Lääketieteen lisensiaatti Sari Vannisen väitöstutkimus keskittyi kolmeen perinnölliseen sydänsairauteen: yleiseen hypertrofiseen eli paksuseinäiseen sydänlihassairauteen ja harvinaiseen rytmihäiriösairauteen, katekoliamiiniherkkään polymorfiseen kammiotakykardiaan (CPVT) sekä harvinaiseen, ensi sijassa johtumishäiriöitä ja eteisperäisiä rytmihäiriöitä aiheuttavaan sydänsairauteen.

Vanninen selvitti tutkimuksessaan 12-kytkentäisen sydänsähkökäyrän (EKG) löydöksien liittymistä SCN5A D1275N -geenivirheeseen. Tutkimuksessa löydettiin tähän geenivirheeseen liittyviä sydänsairauden etenemistä ennakoivia EKG-muutoksia, joiden perusteella voidaan jatkossa suunnitella geenivirheen kantajien hoitoja mahdollisimman oikea-aikaisesti.

Väitöskirjan toisessa osatyössä Vanninen pystyi osoittamaan ensimmäistä kertaa, että sydänlihassolun kalsiumin säätelyyn vaikuttavan, junktofiliiniproteiinia koodaavan JPH2-geenin virhe vaikuttaa perinnöllisen paksuseinäisen sydänlihassairauden syntyyn.

Kolmannessa osatutkimuksessa yhdistettiin kliininen tutkimus ja kantasolututkimus tutkimalla dantroleeni-lääkkeen vaikutusta rytmihäiriön hoitoon RyR2-mutaatiopotilailla ja heidän kantasoluistaan johdetuilla sydänsoluilla. CPVT-tautia sairastavilla RyR2-mutaation kantajilla rytmihäiriöiden hoidossa käytettävien lääkitysten teho on huono ja vaihteleva.

- Merkittävin havaintomme oli, että potilailla ja heidän kantasoluistaan uudelleen ohjelmoiduilla sydänsoluilla (hiPSC-CM) on samanlainen lääkevaste. Siten voimme hiPSC-sydänsolumalleja käyttäen optimoida geneettisesti sydänsairaan potilaan hoitoja testaamatta lääkettä potilaalla, Vanninen kertoo.

Tietyt sydämen ionikanavasairaudet, lääkeaineet ja sydämen syketaajuuden muutokset vaikuttavat repolarisaation kestoon, jota voidaan mitata EKG:n QT-aikana. Normaalista selvästi poikkeava QT-aika altistaa rytmihäiriöille. Laskennallisen Bazettin kaavan avulla pyritään vähentämään sykkeenmuutoksen vaikutusta repolarisaatioaikaan. Tutkimuksessa verrattiin Bazettin kaavan toimivuutta ihmisillä ja hPSC-CM solumalleissa sykemuutosten yhteydessä.

- Totesimme hPSC-CM solujen repolarisaatioparametrien käyttäytyvän samoin kuin QT-aika EKG:ssa. Sama korjauskaava sopii siten soluviljelmien sähköiseen rekisteröintiin eri syistä johtuvien sydämen repolarisaatiomuutosten yhteydessä.

Lääketieteen lisensiaatti Sari Vannisen kardiologian oppialaan kuuluva väitöskirja Cardiac Diseases with Molecular and Clinical Aspect JPH2–RyR2–SCN5A gene mutations tarkastetaan julkisesti Tampereen yliopiston lääketieteen ja terveysteknologian tiedekunnassa perjantaina 22.11.2019 kello 12 alkaen Arvo-rakennuksen auditoriossa F115, Arvo Ylpön katu 34. Vastaväittäjänä toimii dosentti Tiina Ojala Helsingin yliopistosta. Kustoksena on professori Katriina Aalto-Setälä.

Väitöskirjaan voi tutustua osoitteessa http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-03-1282-4

TAMPEREEN YLIOPISTON TIEDOTE 14.11.2019

Kuva: Inka Vanninen