Januskinaasit (JAKit) ovat solunsisäisiä proteiineja, jotka välittävät kymmenien solunulkoisten viestimolekyylien – hormonien, kasvutekijöiden ja sytokiinien – viestejä solujen sisälle. JAKit aktivoivat¬¬ signaalinvälittäjä- ja transkriptioaktivaattori- (STAT) proteiineja, jotka säätelevät geenien ilmentymistä tumassa.
JAK-STAT-reitti säätelee lukuisia elintärkeitä biologisia toimintoja, kuten immuunivastetta, aineenvaihduntaa ja kehitystä. Mutaatiot JAKeissa, STATeissa tai niiden toimintaa säätelevissä proteiineissa voivat aiheuttaa virheellisen JAK-STAT-signalointivasteen, mikä voi johtaa vakaviin sairauksiin. Tulehduksellisissa sairauksissa, kuten nivelreumassa, tavataan myös JAK-STAT-reitin liiallisesta stimulaatiosta johtuvaa yliaktivaatiota.
Väitöstutkimuksessa kuvaillaan uusi IRF2BP2-geenin mutaatio, joka löydettiin kahdelta potilaalta, joiden taudinkuva todettiin uniikiksi. Potilailla oli tulehduksellisia oireita, mutta sen lisäksi heidän valkosolujensa määrä oli vähäinen. Tutkimuksessa havaittiin, että tietyt JAK-STAT-reitit olivat yliaktiivisia potilaiden immuunisoluissa. Lisäksi tutkimuksessa osoitettiin, että geenimutaation tuottama vioittunut proteiini ei pystynyt samanlaiseen JAK-STAT-signalointivasteiden säätelyyn kuin normaalisti tuotettava proteiini.
— Vaikka näin pieni potilaskohortti ei mahdollista kovin pitkälle vietyjä johtopäätöksiä kuvailemastamme uudesta sairaudesta, myös tapaustutkimusten raportointi on tärkeää, Palmroth kertoo.
— Ymmärryksemme immuunijärjestelmän häiriöistä rakentuu pala palalta ja pitkäjänteisen tutkimustyön tavoitteena on, että harvinaistenkin geenimutaatioiden aiheuttamien sairauksien diagnosointi ja hoito helpottuisivat tulevaisuudessa.
Yliaktiivisten JAK-STAT-reittien vaimentamiseen on tällä hetkellä saatavilla useita JAK-estäjien lääkeaineryhmään kuuluvia valmisteita, ja myös kehitysvaiheessa olevien JAK-estäjien määrä on merkittävä. Tällä hetkellä hyväksyttyjä käyttöaiheita löytyy autoimmuunisairauksista sekä verisyövistä.
Vaikka saatavilla olevat JAK-estäjät on kliinisissä tutkimuksissa todettu tehokkaiksi ja hyvin siedetyiksi, niiden tarkat toimintamekanismit potilaissa eivät ole hyvin tunnettuja. Toisaalta JAK-estäjien eroavaisuuksien ymmärtämiseen tarvitaan myös biokemiallisia vertailututkimuksia, joissa useita JAK-estäjiä vertaillaan samassa tutkimuksessa.
Väitöstutkimuksessa osoitettiin JAK-estäjä tofasitinibin estävän useita JAK-STAT-reittejä lääkettä käyttävien nivelreumapotilaiden immuunisoluissa, mutta estämisen voimakkuus riippui tutkitusta JAK-STAT-reitistä ja toisaalta myös tutkitusta solutyypistä. Tutkimuksessa havaittiin myös, että tiettyjen STAT-proteiinien aktiivisuus ennen tofasitinibilääkitystä oli yhteydessä hoitovasteeseen.
JAK-estäjien vertailututkimuksessa puolestaan osoitettiin 20 eri JAK-estäjän ominaisuuksissa olevan eroavaisuuksia, mutta näiden eroavaisuuksien merkityksen hahmottaminen vaatii useiden erilaisten tutkimusmenetelmien yhdistämistä toisiinsa.
— JAK-estäjien ominaisuuksien tutkiminen auttaa meitä ymmärtämään, miten ne saavat aikaan toivotun vasteen ja millaisia mekanismeja toisaalta on ei-toivottujen sivuvaikutusten taustalla, Palmroth toteaa.
Maaria Palmroth on kotoisin Jämsästä ja valmistunut filosofian maisteriksi Tampereen yliopiston bioteknologian koulutusohjelmasta 2015. Väitöskirjatutkimus on tehty professori Olli Silvennoisen molekyyli-immunologian tutkimusryhmässä Tampereen yliopistossa. Tällä hetkellä Palmroth työskentelee Pfizer Oy:n konsulttina MedEngine Oy:n kautta.
Filosofian maisteri Maaria Palmrothin molekyyli-immunologian alaan kuuluva väitöskirja JAK-STAT signaling and inhibition in immunological diseases tarkastetaan julkisesti Tampereen yliopiston lääketieteen ja terveysteknologian tiedekunnassa perjantaina 3.6.2022 klo 12 alkaen Arvo-rakennuksen auditoriossa F114, Arvo Ylpön katu 34. Vastaväittäjänä toimii professori Mathias Müller University of Veterinary Medicine Vienna -yliopistosta Itävallasta. Kustoksena toimii professori Olli Silvennoinen Tampereen yliopiston lääketieteen ja terveysteknologian tiedekunnasta.
Väitös on seurattavissa myös etäyhteydellä
Väitöskirjaan voi tutustua osoitteessa
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-03-2397-4
Kuva: Aleksi Palmroth