Väitös

Juuli Raivola: Janus-kinaasien molekyylitason tutkimus tuo uusia mahdollisuuksia autoimmuunisairauksien ja verisyöpien hoitoon

Juuli Raivola
Janus-kinaasit (JAK) ovat välttämättömiä immuuni- ja verisolujen muodostumiselle ja toiminnalle ja mutaatiot tai muut virheet JAK-STAT -signalointireitillä aiheuttavat vakavia sairauksia autoimmuunisairauksista syöpiin. Juuli Raivola tutki väitöskirjassaan JAK-kinaasien pseudokinaasiosaa, joka on tärkeä JAK-aktiivisuuden säätelijä ja jossa suurin osa tautimutaatioista sijaitsee. Molekyylitason ymmärrys JAK-kinaasien toiminnasta edesauttaa muun muassa JAK-kinaaseihin kohdistuvien lääkemolekyylien kehitystä.

Januskinaasit ovat solunsisäisiä proteiineja, jotka välittävät kymmenien hormonien, kasvutekijöiden ja sytokiinien viestejä sisälle soluun. Viestiketjun lopputuloksena on solujen keskeisiä toimintoja kuten jakautuminen, aktivaatio sekä kommunikaatio toisten solujen kanssa.

Koska JAK-signalointi on erityisen tärkeä immuunijärjestelmän toiminnalle ja verisolujen tuotolle, sen säätely tarjoaa tehokkaan tavan vaikuttaa moninaisiin tauteihin. Viime aikoina JAK-inhibiittoreihin keskittyvät tutkimukset ovatkin merkittävästi lisääntyneet ja JAK-kinaaseihin kohdennettuja lääkeaineita käytetään nykyisin muun muassa reuman ja eräiden vaikeiden verisairauksien hoidossa. Nykyisten lääkkeiden spesifisyys ja vaikutus ei kuitenkaan ole optimaalinen, koska ne sitoutuvat JAK-kinaasien aktiiviseen kohtaan, joka on hyvin samankaltainen muiden proteiinikinaasien kanssa. Tehokkaammille uudentyyppisille JAK-inhibiittoreille on selkeä kliininen tarve.

JAK-perhe koostuu neljästä (JAK1-3, sekä tyrosiinikinaasi 2 (TYK2)) kinaasista. JAK- kinaasien erityispiirre on aktiivisen kinaasiosan vieressä sijaitseva pseudokinaasiosa, joka muistuttaa aktiivista kinaasia, mutta josta puuttuu aktivaation aikaansaamiseksi tarvittavia rakenteita. Pseudokinaasi on tärkeä toiminnan säätelijä, joka pitää aktiivisuuden matalalla, kun hormoni tai muu signaalimolekyyli ei ole sitoutunut solupinnan reseptoriin, mutta sitä tarvitaan myös sytokiinin aikaansaamaan aktivaatioon. Suurin osa JAK-kinaasien tautimutaatioista sijaitsee pseudokinaasiosassa.

Väitöskirjatyössä selvitettiin JAK-kinaasien biokemiallisia, rakenteellisia ja biologisia ominaisuuksia keskittyen erityisesti pseudokinaasiosien ominaisuuksiin. Työssä onnistuttiin ensimmäistä kertaa tuottamaan eristettyä JAK3-pseudokinaasiosaa ja havaittiin, että JAK:ien pseudokinaasit eroavat toisistaan stabiiliuden ja adenosiinitrifosfaatin (ATP) sitoutumiskyvyn kannalta. ATP on tärkeä osa JAK-kinaasien toimintaa, ja ATP:n avulla kinaasiaktiivinen osa pystyy aktivoimaan kohdeproteiinin ja siten aktivoimaan signaalireittiä.

Väitöskirjatutkimuksessa havaittiin, että pseudokinaasiosaan sitoutunut ATP on tärkeä proteiinirakennetta stabiloiva komponentti, ja siten tärkeä koko JAK-kinaasin toiminnalle. Soluperustaisten kokeiden ja mutaatioanalyysin avulla osoitettiin, että estämällä ATP:n sitoutuminen pseudokinaasiosaan voidaan alentaa kliinisistä tautimutaatioista aiheutunutta, signaalimolekyylistä riippumatonta, aktiivisuutta.

Väitöskirjatutkimuksessa vertailtiin myös JAK-kinaasien toimintaa eri sytokiinisignalointireiteissä ja havaittiin, että niiden toiminta vaihtelee eri sytokiinireittien välillä. Tietokonemallintamista hyväksikäyttäen tutkimuksessa luotiin ensimmäinen yksityiskohtainen molekyylitason malli erytropoietiini (EPO) - reseptoriin sitoutuneesta JAK2-proteiinista. Tämä malli edellä mainittujen toiminnallisten tutkimusten kanssa tuo arvokasta tietoa sekä fysiologisesta että patologisesti aktivoidun JAK-signaloinnin mekanismista.

- JAK-kinaasit ovat herättäneet tutkijoiden mielenkiinnon aina niiden löytymisestä asti kolme vuosikymmentä sitten, mutta niiden toiminnan molekyylitason ymmärtäminen on edelleen osin puutteellista. Väitöskirjatutkimuksen tulokset osoittavat, että JAK-pseudokinaasiosa on tärkeä toiminnan säätelijä, ja on siten lupaava kohde uusille JAK-inhibiittoreille, Raivola kertoo.

Pseudokinaasi eroaa aktiivista kinaasiosaa enemmän muista proteiinikinaaseista, ja myös eri JAK-pseudokinaasien välillä havaittiin tutkimuksessa eroja. JAK- pseudokinaasiosaan kohdennetut lääkemolekyylit voivat tarjota mahdollisuuden yksittäisten JAK-kinaasien inhibitioon ja mahdollisesti kohdentaa ne spesifisesti tautia aiheuttaviin muotoihin ja siten parantaa hoitojen tehokkuutta ja vähentää ei-toivottuja sivuvaikutuksia.

Juuli Raivola työskentelee professori Olli Silvennoisen mikrobiologian ja immunologian ryhmässä Tampereen yliopistossa.

Filosofian maisteri Juuli Raivolan molekulaarisen immunologian alaan kuuluva väitöskirja Molecular Regulation of Janus Kinases (JAKs) - Focus on the Pseudokinase Domain tarkastetaan julkisesti Tampereen yliopiston lääketieteen ja terveysteknologian tiedekunnassa perjantaina 22.1.2021 klo 12 alkaen. Vastaväittäjänä toimii professori Stefan N. Constantinescu Université catholique de Louvain -yliopistosta Belgiasta. Kustoksena toimii professori Olli Silvennoinen.

Tilaisuutta voi seurata etäyhteydellä.

Väitöskirjaan voi tutustua osoitteessa
http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-03-1828-4

 

 

 

Tulevat tapahtumat

Menneet tapahtumat