Väitös

Etäyhteydellä - Väitöstutkimus tarkensi lasten leukemian puhkeamisen tapahtumaketjua

Susanna Teppo. Kuva: Kristian Tryggvason
Lähes joka neljännen leukemiaan sairastuvan lapsen ensimmäinen altistava DNA-muutos on ETV6-RUNX1-fuusio. FM Susanna Teppo tutki väitöskirjassaan tämän fuusion aiheuttamia muutoksia geenien luennassa ja osoitti, miten fuusio on suoraan mukana estämässä solun kehittymistä kypsäksi B-soluksi, ja siten vaikuttamassa leukemian syntyyn. Väitöskirjassa esitetyt tulokset myös tukevat hypoteesia, jonka mukaan viivästyneen infektioaltistuksen seurauksena aktivoituvat entsyymit ovat lasten akuutin leukemian puhkeamisen takana.

Leukemia aiheutuu muutoksista epäkypsän verisolun DNA:ssa. Jopa yli 90 prosenttia leukemiaan sairastuvista lapsipotilaista voidaan parantaa nykyhoidoilla. Hoito on kuitenkin potilaalle raskasta. Parempien hoitomenetelmien kehittämistä varten on tärkeää ymmärtää taudin biologiaa.

Jopa yksi kahdestakymmenestä vastasyntyneestä kantaa veressään ETV6-RUNX1-geenimuutoksen sisältäviä epäkypsiä B-linjan verisoluja. Leukemia puhkeaa pienelle osalle näitä soluja kantavista lapsista useimmiten 2-6 vuoden iässä. Lähes joka neljännen lapsen leukemiassa todetaan ETV6-RUNX1-fuusio, mutta se ei yksin riitä taudin puhkeamiseen. Uudet leukemian puhkeamiseen johtavat DNA-juosteen vauriot ovat usein samankaltaisia eri potilaiden välillä. Teppo tutki väitöskirjatyössään kahta tästä herännyttä kysymystä: kuinka ETV6-RUNX1 vaikuttaa soluihin ja altistaa leukemialle, ja kuinka DNA-juosteen katkokset ohjautuvat toistuvasti samoihin geenikohtiin.

Väitöstutkimus osoitti, että ETV6-RUNX1-fuusio hiljentää juuri tiettyjä B-linjan verisoluille ominaisia genomin kohtia ja voi tällä tavalla häiritä solujen luontaista kypsymisprosessia, mikä taas altistaa uusien geenimutaatioiden syntymiselle.

Lisäksi tutkimuksessa näytettiin, että suuri osa lasten akuutissa leukemiassa toistuvista DNA-juosteen katkoskohdista löytyy sellaisista kohdista, joita ”luetaan” aktiivisesti. Näissä kohdissa geenienluennan koneisto erityisesti hidastuu ja ruuhkautuu yhtäaikaisen vastakkaisen luennan vuoksi. Tämä paljastaa DNA-juosteen ja altistaa tällaiset kohdat RAG- ja AID-entsyymien haitallisille muokkauksille aiheuttaen leukemian puhkeamiseen johtavia uusia geenivaurioita. Tulokset selittävät, miksi leukemiassa DNA-katkokset syntyvät todennäköisimmin juuri verisoluissa aktiivisiin geeneihin. Nämä tulokset saatiin tutkimalla ensimmäisenä maailmassa lasten leukemianäytteiden varhaista genominlaajuista luentaa uudella herkällä GRO-sekvensointimenetelmällä.

Aikaisempien epidemiologisten tutkimusten perusteella tiedetään, että ensimmäisten ikävuosien aikainen riittävä altistus normaaleille mikrobeille näyttää suojaavan akuuttia lymfoblastileukemiaa vastaan. Jos sen sijaan normaali altistus on puuttunut, myöhempi lapsuuden aikainen infektio lisää leukemiariskiä.

Leukemiaan altistavissa tekijöissä on vielä paljon epäselvää, mutta useampi tutkimus tukee ainakin kahta myös Tepon tutkimuksessa todettua ETV6-RUNX1-leukemian ominaisuutta: fuusio estää normaalin B-solujen kypsymisen, minkä jälkeen RAG- ja AID-entsyymit ovat tärkeässä osassa lisämuutosten syntymisessä varhaislapsuudessa. AID aktivoituu epäkypsissä soluissa nimenomaan infektiovasteen seurauksena. Viime vuosien aikana asiasta on saatu suoraa näyttöä solu- ja hiirikokeista, erityisesti ETV6-RUNX1-leukemian kohdalla.

- Mitään yksittäistä virusta tai bakteeria ei ole liitetty leukemian puhkeamiseen vaan kyseessä on enemmänkin kehon luonnollinen reaktio taudinaiheuttajiin. Viallisten solujen kestokyky ylittyy ja niihin syntyy taudin laukaisevia uusia geenivaurioita, sanoo Teppo.

Teppo tutki myös virheellisen proteiinin vaikutuksia muihin geeneihin ja etsi niiden joukosta uusia kohteita täsmälääkehoidolle. ETV6-RUNX1-muutosta voisi kuitenkin olla mahdollista hyödyntää myös suoraan tulevaisuuden hoidoissa. Muiden tutkimusryhmien tulosten mukaan ETV6-RUNX1-positiiviset leukeemiset solut esittelevät proteiinin viallista kohtaa solukalvollaan merkkinä tappaja-T-soluille.

 - Kehon oma immuunipuolustustoiminta voisi siis olla mahdollista valjastaa tehokkaammin käyttöön myös lasten syövissä, joita ei aiemmin pidetty sopivina immunoterapiahoitojen kohteiksi, Teppo sanoo.

Väitöskirjatyö on tehty dosentti Olli Lohen ryhmässä Lasten terveyden tutkimuskeskuksessa Tampereen yliopistossa ja Tampereen yliopistollisessa sairaalassa, ja läheisessä yhteistyössä Itä-Suomen yliopiston Biolääketieteen yksikössä toimivan dosentti Merja Heinäniemen tutkimusryhmän kanssa.

Susanna Teppo on kotoisin Kauhavalta ja valmistunut filosofian maisteriksi Oulun yliopiston biokemian laitokselta vuonna 2011.

Filosofian maisteri Susanna Tepon lastentautiopin alaan kuuluva väitöskirja Genome-wide Transcriptional Characterization of the ETV6-RUNX1-positive Childhood Leukemia tarkastetaan julkisesti Tampereen yliopiston lääketieteen ja terveysteknologian tiedekunnassa perjantaina 3.4.2020 klo 12.00 alkaen. Tampereen yliopiston väitöstilaisuuksia ei koronavirustilanteen vuoksi järjestetä yleisötilaisuuksina, mutta väitöstä on mahdollista seurata etäyhteyden kautta. (Jos yhteys katkeaa, otetaan käyttöön varayhteys)

Vastaväittäjänä toimii professori Monique den Boer Hollannista (Princess Máxima Center for Pediatric Oncology, Utrecht, ja Erasmus University Medical Center, Rotterdam). Kustoksena toimii dosentti Olli Lohi Tampereen yliopiston lääketieteen ja terveysteknologian tiedekunnasta.

Väitöskirjaan voi tutustua osoitteessa
http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-03-1527-6

Kuva: Kristian Tryggvason