Väitös

Väitös: Kantasoluista tuotetut maksasolut hyvä malli rasva-aineenvaihdunnan tutkimiseen

MSc. Mostafa Kiamehrin väitöskirja tarkastetaan lääketieteen ja terveysteknologian tiedekunnassa.

Uudelleen ohjelmoiduista kantasoluista eli iPS-soluista tuotetut maksasolut tarjoavat asianmukaisen ja toimivan solumallin ihmisen rasva-aineenvaihdunnan tutkimiseksi sekä solu- että molekyylitasolla, ilmenee Tampereen yliopistossa 8.2. tarkastettavasta väitöstutkimuksesta.

Tutkimus kuuluu kantasolututkimuksen ja kudosteknologian alaan.

Tutkimus tarjoaa lisäksi uusia havaintoja lipidien, rasvahappojen ja mikroRNA:n roolista solujen erilaistumisessa. Näitä havaintoja voidaan soveltaa kantasoluista tuotettujen maksasolujen kypsymistä parantavien viljely-ympäristöjen suunnittelussa. Maksasolut menettävät soluviljelmissä merkittäviä metabolisia toimintojaan suhteellisen nopeasti, ja väitöstutkimus tarjoaa uusia ideoita ja strategioita kasvatusjärjestelmien parantamiseksi, jotta maksasolut voitaisiin pitää toiminnallisina pitkäaikaisissakin soluviljelmissä.

Ihmisen maksasta eristettyjä soluja pidetään ns. ”kultaisena standardina” maksan  fysiologian, toksisuuden ja lipidien homeostaasin tutkimiseksi. Näitä soluja on vaikeaa saada ja ne ovat toiminnoiltaan heterogeenisiä ja viljeltynä menettävät maksalle spesifit toiminnot jo muutamassa päivässä. Uudelleen ohjelmoiduista kantasoluista (iPS-solut) tuotetut maksasolujen kaltaiset solut (HLC) tarjoavat vaihtoehtoisen mallin maksan normaalin ja poikkeavan rasva-aineenvaihdunnan tutkimiseksi. Näiden kantasoluista tuotettujen maksasolujen etuna on rajoittamaton saatavuus sekä mahdollisuus tuottaa niitä eri geenitaustan omaavien yksilöiden soluista.

Koska rasva-aineenvaihdunnan häiriöillä on keskeinen rooli monien yleisten tautien kuten ei-alkoholiperäisen rasvamaksan sekä ateroskleroottisen sydän- ja verisuonitaudin patogeneesissä, kantasoluista tuotetut maksasolut tarjoavat uuden potilasspesifisen keinon rasva- aineenvaihdunnan ja sen häiriöiden perusmekanismien tutkimiseksi. Lisäksi tätä solumallia on mahdollista hyödyntää lääkekehityksessä ja erityisesti lääkkeiden aiheuttaman maksatoksisuuden tutkimisessa. Jotta näitä maksasoluja voidaan hyödyntää maksimaalisesti, on tärkeää selvittää niiden yksityiskohtainen lipidiprofiili ja verrata sitä ihmisen maksasta eristettyihin soluihin.

Rasvat ovat merkittävä molekyyliluokka, ja niillä on tärkeä tehtävä solun rakenteessa, toiminnassa ja signaloinnissa. On myös osoitettu, että tietyt rasvahapot edistävät hermo- ja rasvasolujen erilaistumista. Siksi maksasolujen lipidi- ja rasvahappoprofiilien muutoksien syvällinen tuntemus sekä erilaistumisen (differentiaation) että spesifisten ominaisuuksien vähenemisen (dedifferentiaation) aikana auttaisi meitä tuottamaan kantasoluista kypsiä maksasoluja, joiden lipidiprofiili muistuttaisi maksasta eristettyjen solujen lipidiprofiilia entistä paremmin. Lisäksi tämän tiedon avulla viljely-ympäristö voitaisiin optimoida solujen tarpeiden mukaiseksi ja sen seurauksena pidentää niiden elinkaarta ja funktionaalisuutta.

Väitöskirjatyön päätavoitteina oli ensinnäkin tutkia rasva-aineenvaihdunnan muutoksia maksasolujen erilaistumisen aikana ja pyrkiä tunnistamaan tässä erilaistumisessa ja kypsymisessä tärkeitä lipidejä. Tätä tarkoitusta varten tehtiin yksityiskohtainen lipidomiikka-analyysi ja rasva-aineenvaihduntaan osallistuvien avaingeenien ilmentymisen profilointi useina eri ajankohtina erilaistumisprosessin aikana.

Toinen tavoite oli kuvata kattavasti kantasoluista tuotettujen maksasolujen lipidi- ja rasvahappoprofiili ja verrata sitä tämänhetkisiin standardimaksasolumalleihin. Maksasolujen tuottamiseen iPS-soluista käytettiin viittä eri menetelmää.  Näiden maksasolujen lipidiprofiili samoin kuin niiden kyky syntetisoida ja prosessoida rasvahappoja tutkittiin perusteellisesti ja sitä  verrattiin laajasti käytettyihin maksasolumalleihin. Lisäksi tarkasteltiin kunkin menetelmän avulla tuotettujen erilaisten kasvatusolosuhteiden vaikutusta solujen ilmiasuun sekä toiminnallisuuteen.

Kolmas tavoite keskittyi maksasolujen dedifferentiaation, eli soluviljelmissä tapahtuvan maksasoluominaisuuksien menettämisen, taustalla olevien mekanismien tutkimiseen seuraamalla ihmisen maksasta eristettyjen solujen lipidiprofiilin muutoksia soluviljelyn aikana. Lipidomiikka-analyysista saatuja tuloksia täydennettiin mikroRNA-analyysillä, jotta voitiin tunnistaa eri tavoin ilmentyneet mikroRNA:t, jotka voisivat säädellä tuota prosessia.

MSc. Mostafa Kiamehrin väitöskirja Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Hepatocyte-Like Cells; The lipid status in differentiation, functionality, and de-differentiation of hepatic cells tarkastetaan Tampereen yliopiston lääketieteen ja terveysteknologian tiedekunnassa perjantaina 8. helmikuuta klo 12 alkavassa tilaisuudessa. Paikkana on Kaupin kampuksen Arvo-rakennuksen auditorio F114, Arvo Ylpön katu 34.

Vastaväittäjänä on professori Edward A. Fisher New York Universitystä, NY, USA.  Kustoksena toimii professori Katriina Aalto-Setälä.

Englanninkieliseen väitöskirjaan voi tutustua osoitteessa
http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-03-0989-3

Lisätietoja:
Professori Katriina Aalto-Setälä, 040 582 9567, katriina.aalto-setala@tuni.fi