Väitös

Laskennalliset menetelmät auttavat kartoittamaan solukalvoproteiineissa tapahtuvia muutoksia, jotka liittyvät moniin sairauksiin

Diplomi-insinööri Tuomo Nieminen tutki väitöskirjassaan kahta erityyppistä solukalvoproteiinia ja niiden toimintamekanismeja laskennallisten molekyylidynamiikkasimulaatioiden avulla. Kyseisten proteiinityyppien toimintamekanismin heikentyminen on aiemmin yhdistetty erityyppisiin sairauksiin ja näiden toimintamekanismien ymmärtäminen voi auttaa kyseisten sairauksien hoidossa.

Solukalvon proteiinien oikeanlainen toiminta on olennainen osa solun elämää. Monet erityyppiset sairaudet johtuvat juuri kalvon proteiinien toimintakyvyn heikkenemisestä. Heikentävinä tekijöinä saattavat olla esimerkiksi proteiinien aminohappoketjuissa tapahtuvat mutaatiot, jotka muuttavat proteiinin rakennetta ja siten niiden dynamiikkaa.

Kalvoproteiinien pieni koko sekä sulautuminen solukalvon rakenteeseen tekee niiden toimintamekanismien tutkimisesta perinteisillä kokeellisilla menetelmillä hyvin haastavaa. Tuomo Nieminen tutki väitöskirjatyössään tiettyjä kalvoproteiineja atomitason molekyylidynamiikkasimulaatioilla, joissa perinteisten menetelmien sijaan solukalvoa ja sen proteiineja mallinnetaan ja tarkastellaan laskennallisesti.

– Yksinkertaistetusti rakennamme mallin proteiinista ja sitä ympäröivistä rasvahapoista siten, että jokainen systeemin atomi on mallinnettu. Laskemme jokaisen atomin vuorovaikutuksen sitä ympäröivien atomien kanssa ja nämä vuorovaikutukset määrittävät fysiikan lakien kautta sen, miten kaikki systeemin atomit liikkuvat ajan kuluessa, Nieminen kertoo.

Laskennallisia menetelmiä biologisten systeemien tarkasteluun on käytetty jo vuosikymmeniä, mutta tietokoneiden prosessorien kehitys vuosien varrella sallii yhä suurempien systeemien tutkimisen.

– Kun aiemmin pystyttiin tutkimaan luotettavalla tasolla vain joidenkin satojen tai tuhansien atomien muodostamia systeemeitä, nykyään pystymme käsittelemään jo useista kymmenistä tuhansista atomeista koostuvia systeemeitä ja simuloimaan niitä huomattavasti pidempiä aikoja. Tämän seurauksena nykymallit ovat jo paljon lähempänä todellisuutta, Nieminen sanoo.

Työssään Nieminen tarkasteli kahta erityyppistä kalvoproteiinia, joista molemmilla on omanlaisensa tärkeä rooli solun toiminnan ylläpidossa.

Myeliiniproteiini P2 on yksi ääreishermoston yleisimmistä proteiineista. Sillä on elintärkeä rooli myeliinitupen muodostuksessa, mikä puolestaan on edellytys hermoston välityksellä kulkevien signaalien etenemiselle.

– Jos hermon ympärillä ei ole myeliinituppea, hermoimpulssi on altis häiriöille. Tämä voi johtaa siihen, että aivot eivät pysty rekisteröimään esimerkiksi tuntoaistien välittämää informaatiota. Myeliinitupen hajoaminen tai puuttuminen on monesti jonkin hermostosairauden syy, Nieminen toteaa.

Monet ääreishermostosairaudet ovatkin kytköksissä juuri proteiiniin P2 aiheuttaen sen rakenteeseen pistemutaatioita, jotka muuttavat proteiinin toimintaperiaatetta. Tämä muutos voi johtaa siihen, että P2 ei kykene auttamaan myeliinitupen muodostumisessa tai pitämään sitä kasassa.

– Tarkoituksenamme oli tutkia tiettyjä hermostosairauksiin jo aiempien tutkimusten perusteella kytkettyjä pistemutaatiovariantteja proteiinista P2 atomitasolla ja verrata niiden toimintaa terveen proteiinin toimintaan. Laskennallisilla malleilla pystyimme havaitsemaan näiden välillä eroavaisuuksia, jotka voivat selittää sen, miksi sairas P2 käyttäytyy eri tavalla myeliinitupessa kuin terve P2, Nieminen sanoo.

Toinen väitöskirjassa tutkittu proteiini oli rodopsiini, eräs G-proteiini-kytkentäinen reseptori, jolla on havaittu kyky nopeuttaa rasvahappojen kulkua solukalvon puolelta toiselle eli se pystyy toiminaan niin kutsuttuna skramblaasina.

– Rasvahapot eivät spontaanisti juurikaan kykene kulkemaan solukalvon läpi johtuen niiden isokokoisesta pääryhmästä. Kuitenkin tiedetään, että tällaista liikettä tapahtuu solukalvoissa ja se on elintärkeää esimerkiksi solukalvon kasvamisen tai solujen välisen signaloinnin mahdollistamiseksi, Nieminen toteaa.

Rasvahappojen kuljettajina toimivien skramblaasien olemassaolo on tunnettu pitkään, mutta niiden toimintamekanismit ovat olleet hämärän peitossa. Nieminen tutki väitöskirjatyössään rodopsiinin kykyä luoda energeettisesti sopiva ympäristö kalvon rasvahapoille, jotta ne pääsisivät helposti kulkemaan kalvon läpi.

– Molekyylidynamiikkasimulaatiot ovat tämän tyyppiseen tutkimukseen todella hyvä työkalu. Rasvahappojen liikettä kalvon läpi pystytään kokeellisesti seuraamaan, mutta niiden vuorovaikutusta välittäjäproteiinin kanssa ja liikkeen energetiikkaa ei kokeellisilla menetelmillä juuri päästä tutkimaan, Nieminen kertoo.

Skramblaasiproteiinit ovat tärkeässä roolissa muun muassa solun sairastuessa, jolloin tietyn tyyppisten rasvahappojen siirtyminen solukalvon pinnalle aiheuttaa hätäsignaalin solun ulkopuolelle. Tämän seurauksena ulkopuoliset syöjäsolut kykenevät tunnistamaan sairaan solun ja tuhoamaan sen hallitusti, estäen solun sisällön hallitsemattoman leviämisen ympäristöönsä. Mikäli skramblaasit eivät toimi tarkoitetulla tavalla, ei signaalia pääse syntymään ja ongelma voi kehittyä esimerkiksi syöpäsairaudeksi.

– Skramblaasien toimintamekanismien tunteminen voisi auttaa tulevaisuudessa esimerkiksi sellaisten lääkkeiden kehittämisessä, jotka pystyvät palauttamaan toimimattomien skramblaasien kyvyn välittää rasvahappoja solukalvon puolelta toiselle, Nieminen toteaa.

Tuomo Nieminen (31) on valmistunut diplomi-insinööriksi Tampereen Teknillisestä Yliopistosta ja suorittanut tohtoriopintonsa yliopiston fysiikan laitoksen Biologisen fysiikan tutkimusryhmässä. Tällä hetkellä hän työskentelee fysiikan opettajana Tampereen Ammattikorkeakoulussa.

Diplomi-insinööri Tuomo Niemisen fysiikan alaan kuuluva väitöskirja Molecular Mechanisms of Selected Disease-Linked Proteins Studied through Atomistic Molecular Dynamics Simulations tarkastetaan julkisesti Tampereen yliopiston Tekniikan ja luonnontieteiden tiedekunnassa perjantaina 8.11.2019 klo 12.00 Sähkötalon salissa S4 osoitteessa Korkeakoulunkatu 3. Vastaväittäjänä toimii apulaisprofessori Georg Pabst Grazin yliopistosta. Kustoksena toimii professori Ilpo Vattulainen Tekniikan ja luonnontieteiden tiedekunnasta.

 

Väitöskirjaan voi tutustua osoitteessa http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-03-1317-3

 

Kuva: Liisa Naskali